刘纂早年娶了孙权之次女，后来公主早亡 。嘉禾四年（235年），庐陵李桓、路合、东冶随春、南海罗厉同时起兵发动叛乱，刘纂与唐咨作为副将随镇南将军吕岱前往平叛，随春投降，李桓、罗厉被斩，叛变被成功平息。赤乌十三年（250年），丞相朱据被赐死。后来朱据的妻子，也是孙权的三女孙鲁育嫁给刘纂为继室。 

建兴元年（252年），年仅十岁的孙亮即位，诸葛恪、孙峻先后掌权。太平元年（256年）八月，孙峻命时任车骑将军的刘纂与骠骑将军吕据、征北大将军文钦、镇南将军朱异、前将军唐咨率军北伐。次月孙峻去世，孙綝继掌朝政，召刘纂等人还师。吕据不肯屈居于孙綝之下，欲废黜孙綝。孙綝请诏命敕令刘纂等人率军攻击吕据部，吕据被迫自杀。 

孙休、孙皓时期，刘纂依然担任车骑将军一职。蜀国灭亡后，他反对晋国保持和平的主张，向孙皓提议向对方派遣间谍，以观其变，伺机而动。