少时聪颖过人,十三岁应明末童子试,主考官陈子龙见他年幼,玩笑说:「黄毛未退,亦来应试?」毛奇龄答道:「鹄飞有待,此振先声。」对仗颇工,众人皆惊。清兵南下,与沈禹锡、蔡仲光、包秉德避兵于深山,筑土室读书,曾谓:「元明以来无学人,学人之绝斯三百年矣。」康熙十八年(1679年)举博学鸿儒科二等,授翰林院检讨,充史馆纂修。康熙二十四年(1685年)任会试同考官,康熙二十六年(1687年),因两膝肿胀,关节僵硬,辞职归隐,居杭州竹竿巷兄长毛万龄家。专心著述。康熙五十五年(1716年)病逝。葬于萧山北干后浦滩。
毛奇龄之文章「纵横博辨,傲睨一世」,他反对朱子学,他的弟子收集其旧文编撰《四书改错》以攻击朱熹《四书章句集注》。他还写了一部《仲氏易》,把宋人讲的《易经》推倒。毛奇龄认为周敦颐的《太极图》是来自道教的文献。全祖望平生最恶毛奇龄之书,奋力攻击。又著有《湘湖水利志》3卷、《萧山县县志刊误》3卷等。清初《四库全书》收录其著作二十八种,见于《存目》的三十五种,为《四库全书》中个人著作被收录最多的一位。
毛氏其先出自「注经世业」的《毛诗》注释者。
兄毛万龄。
《毛诗续传》、《古今通韵》、《春秋毛氏传》、《经集》、《竟山乐录》、《乐本解说》、《皇言定声录》、《西河诗话》、《词话》、《四书改错》、《河图洛书原舛编》、《太极图说遗议》,后人编著《西河合集》。